Составляющие – новинки науки: Нейрофибриллярные клубки при заболевания Альцгеймера — не убийцы, а заступники клеток?

Поделиться ссылкой:

Как и большая часть нейродегенеративных болезней, хворь Альцгеймера характеризуется выходом в свет внутриклеточных белковых подключений в пораженных областях мозга. Собственно пораньше являлось, что конкретно данные подключения и решительно доводят клеточку до погибели. Но не так давно совершенно произошедшей работе было добросовестно показано, что, наверное, в общем-то белковые аппараты — данное, напротив, попытка клеточки брать по-своему патологические процессы под контроль и недопустить погибели.

Одна из совокупных черт многих нейродегенеративных болезней — зарождение в нейронах пораженных областей белковых аппаратов, очень-то интеллигентных ошибочно сложенными белками. И в самом деле эти белки имеют все шансы скоро принести клеточке много бед. К примеру, длинноватые нити белка хантингтина, состоящие из тысячи глютаминовых повторов, являют из себя что-нибудь вроде рыбачьего невода, котором сможет запутаться содержимое цитоплазмы. Между прочим а неправильно сложенный прионный белок вызывает «перескладывание» подобного белка из клеточки владельца, что конце концов глубоко приводит к ее погибели. Наоборот потому верное сворачивание белков — диковинно актуальный процесс в жизни клеточки.

С рибосомы новосинтезированный белок сходит просто в виде длинноватой цепочки. Мало того просто-напросто всевозможные аминокислоты данной цепочки зависимости от личных параметров начинают притягиваться друг к другу либо, напротив, отталкиваться, и результате белок сворачивается, покупая нужную конформацию. Короче, какие-либо белки не могут незамедлительно сами сложиться верным образом, им ненамного необходима поддержка: чтобы достичь желаемого результата клетке есть специализированный класс белков — шапероны (о иной функции шаперонов сантим..: Белок Hsp90 осуществляет контроль активность мобильных генетических деталей, «Составляющие», 19.01.2010). «очень непреклонные» белки, которые никак свободно не дают согласие складываться верно, когда бы то ни было станут отлично уничтожены клеточкой — наверное, через лизосомы (1 из функций которых — аутофагия, то есть устранение лишних клеточке текстур или же переваривание белков и прочих препаратов, выполненных снутри лично клеточки) либо убиквитин-протеасомную систему.

В случае если, не взирая на все старания, серьезно совладать с ошибочно сложенными белками прекрасно не получается, они начинают накапливаться, «слипаясь» приятель с ином. По правде говоря, так клетке возникают внутриклеточные попросту белковые подключения. А кроме того  зависимости от того, каким белком окончательно образовались трудности, бывают замечены по-старому белковые аппараты взаправду в всевозможных участках психики и стремительно развиваются нейродегенеративные болезни (отчего поражается практически практически постоянно конкретно психика — вопросец, по сей день окончательно остающийся в отсутствии утвержденного ответа). Одним словом тельца Леви из белка альфа-синуклеина в черном веществе (сантим.. Substantia nigra) — отличительная черта паркинсонизма, при хорее Хантингтона стремительно развиваются подключения из белка хантингтина в стриатуме и пр..

Долгое время числилось, что весьма белковые аппараты гробят нейроны — их ведь выискали конкретно там, где гибло более всего клеток, и содержали они в высшей степени однозначно небезопасные ошибочно сложенные белки. Судя по всему впрочем понемногу покупает мощь иная догадка, по коей попросту белковые подключения — данное попытка клеточки уберечься от ошибочно сложенных белков, необычайно подобрав их дружно. К тому же пару лет назад таковая защитная функция была показана для аппаратов белка хантингтина, играющего основную роль в патогенезе хореи Хантингтона. Не правда ли а теперь были замечены эти и про то, что клубки белка тау, возникающие при заболевания Альцгеймера, — не «убийцы» клеток, а их заступники.

Болезнь Альцгеймера — данное неизлечимая критичная хворь, редко проявляющаяся в прогрессирующем несоблюдении когнитивных функций (иначе говоря, утраты мастерства разумно думать). Как ни странно  больных случается постепенная утрата нейронов коре великих полушарий, а также в неких подкорковых зонах. Допустим при исследовании под микроскопом мозга, сильно пораженного хворью Альцгеймера, превосходно однозначно заметны амилоидные бляшки на плоскости нейронов, попросту интеллигентные кратким пептидом бета-амилоидом, и внутриклеточные клубки белка тау. Удивительно, что  норме тау-белок весьма важен для клеточки. То есть у него есть возможность быть в фосфорилированном (интенсивном) и дефосфорилированном (неактивном) состоянии. Подумать только, будучи фосфорилированным, тау-белок выравнивает микротрубочки и следовательно регулирует внутриклеточный автотранспорт. Собственно говоря, впрочем гиперфосфорилирование тау крайне имеет страшные результаты — его молекулы стают нерастворимыми и слипаются, образуя клубки, а у клеточки гораздо встают по-особенному несчетные трудности в следствии нарушения микротрубочкового автотранспорта.

Несколько годов назад было показано, что тау-белок расщепляется каспазами. Конечно же каспазы — данное протеазы, самостоятельно исполняющие клетке роль «палачей»: они запускают приспособление запрограммированной клеточной погибели — апоптоз. Казалось бы каспазы подразделяют на 2 на подобии — инициаторные и эффекторные. Без сомнения инициаторные каспазы (8, 9 и 10) расщепляют эффекторные каспазы (3, 6 и 7) и следовательно активируют их. Иными словами активировавшись, эффекторные каспазы «идут вразнос» — запускают каскады реакций, вызывающие фрагментацию ДНК и деформацию клеточки. И наконец тау-белок «добросовестно режется» конкретно эффекторными каспазами, и получившийся «урезанный» тау агрегирует значительно прытче обыкновенного. Надо сказать разумно представить, что погибель клеток при хвори Альцгеймера как-то связана с взаимодействием меж каспазами и тау-белком.

Чтоб выяснить данное подозрение, категория изыскателей из США и Франции спокойно провела серию экспериментов.

Опыты велись на трансгенных мышах Tg4510, экспрессирующих мутантный человечий тау-белок (он посильнее слишком подвержен гиперфосфорилированию и потому гораздо лучше агрегирует, нежели простой тау). Вполне возможно, что данные мыши в семимесячном возрасте (который для мышей считается очень почетным) добросовестно проявляют некие показатели хвори Альцгеймера: них встречаются нейрофибриллярные клубки, а также случается утрата напросто солидного числа нейронов.

Дабы выяснить, как связана активность каспаз с образованием нейрофибриллярных клубков и гибелью клеток, довольно-таки научные работники применяли методологию мультифотонной микроскопии (сантим.. Multiphoton Excitation Microscopy). Честно говоря данный способ разрешает смотреть в микроскоп за живыми нейронами живых животных через дырку в черепе. Ну что же чтоб «рассмотреть» в клеточках нейрофибриллярные клубки и каспазную активность, на плоскость мозга капают особые красители.

В итоге изысканий оказывается, что воистину немалая часть (87%) «каспазных» нейронов крайне имеет клубки. Поверьте  то ведь время лишь 10% нейронов, содержащих клубки, была зарегистрирована каспазная активность. Предположим всё данное подтверждало взаимосвязь меж активностью каспазы и агрегацией тау, хотя оставляло по-своему большое количество вопросцев. С одной стороны в тех случаях по-хорошему научные работники приняли решение проследить судьбу «клубочковых» и «каспазных» нейронов течение нескольких дней и выяснить, какова динамика жизни клубочков и каспазной активности.

Удалось узнать последующее. И вообще коль скоро в нейроне был самостоятельно замечен клубок, он теснее никуда не девается и вовсе не «рассасывается». Но клеточка при всем при этом продолжает жить и, по всей видимости, неплохо себя ощущает. Как всегда любопытно иное. Больше того посмертные изыскания «каспазно-клубочковых» нейронов продемонстрировали, что в данных клеточках ядро не испорчено, а значит, не доведена до конца программа клеточной погибели. Безусловно то есть смахивает на то, что, когда клетке есть нейрофибриллярный клубок, каспазы малосильны теперь в состоянии «плотно уничтожить» клеточку.

Хотя обалденные эффекты были получены на «каспазно-бесклубочковых» нейронах. Известно, что данные клеточки ежедневно встречались по-хорошему необыкновенно нечасто: семи животных при изыскании 56 участков мозга был хладнокровно замечен лишь 41 таковой нейрон. Не исключено, что каково ведь было изумление изыскателей, как скоро они хладнокровно выявили, что слишком на последующий день в 36 из данных клеток был самостоятельно замечен нейрофибриллярный клубок! При всем этом зарождение клубка в «бескаспазном» нейроне — очень редкое явление, и имеется всего в 1,7% случаев (при этом, наверное, этих нейронах просто была пропущена мало-мальски недолгая каспазная активность). Иначе говоря, активация каспаз вызывает составление в клеточках клубков наименее нежели за прошедшие сутки. Не удивительно, что а поскольку во множистве «клубочковых» нейронов каспазы были «выключены», то очень вероятно, что конкретно зарождение клубков подсобляет клеточке вынести все тяготы в последствии каспазной «атаки».

Хорошо, хотя что все-таки в тех случаях запустило в клеточках активность каспаз? По всей видимости, данным «переключателем» было пребывание в нейронах мутантного белка тау. По правде сказать при его недоступности каспазы безмолвствуют — крайней мере, ни у мышей безумного на подобии, ни у мышей, экспрессирующих APP (предшественник бета-амилоида, образующего амилоидные бляшки), практически никакой каспазной активности было выявлено не было. А впрочем в случае если «отключить» экспрессию мутантного тау (трансгенные мыши Tg4510 были выведены следовательно, чтоб данную экспрессию возможно было «отключить» помощью антибиотика доксициклина), то активность каспаз быстро свободно падает — опосля 6 недель «выключения» тау практически в 20 раз!

И напротив, когда помощью аденовируса вызвать экспрессию немутантного тау мозге мышей безумного вида, то некоторых нейронах бывает добросовестно замечена каспазная активность, а посмертные изыскания самостоятельно проявляют присутствие клетках «ограниченного» каспазами тау. И все-таки и еще «урезанный» белок редко встречается и у мышей, оверэкспрессирующих человечий немутантный тау. Можно подумать, что дружно данные эти дозволяют представить, что каспазы «срабатывают» при оверэкспрессии в нейронах тау-белка.

Остается очередной важный вопросец: по какой первопричине тау-белок особенно начинает агрегировать в последствии того, как каспазы «отлично выйдут на тропу войны»? In vitro было добросовестно показано, что само присутствие «ограниченного» каспазами тау напросто способно «внезапно включить» агрегацию. К примеру, дабы выяснить, действует ли данный принцип in vivo, очень-очень научные работники использовали микроб, кодирующий «урезанный» тау, мышам особенно бешеного на подобии. Но тихо обнаружилось, что достаточно очень-то крупный процент экспрессирующих «урезанный» тау нейронов указывает альцгеймероподобные перемены. А вот более того, эндогенный («родимый») клеточный тау добросовестно заменяет свое положение и локализуется совместно с «ограниченным». Как известно, данное столь солидный довод пользу того, что «урезанный» тау-белок сможет запустить процессы образования белковых аппаратов и «завербовать» для роли них и обычные молекулы тау.

Разумеется, налицо большое количество вопросцев остается в отсутствии ответа. К несчастью каким образом нейронам прекрасно получается недопустить погибели в последствии каспазной атаки? Что это нейрофибриллярные клубки — оборона для клеточки, взаправду второстепенный итог каспазной активности или же «медлительное орудие», понемногу убивающее нейроны? И все же приобретенные последствия веско проясняют картину патогенеза при заболевания Альцгеймера.

Информатор: A. de Calignon, L. M. Fox, R. Pitstick, G. A. Carlson, B. J. Bacskai, T. L. Spires-Jones, B. T. Hyman. Caspase activation precedes and leads to tangles // Nature. V. 464. P. 1201–1204 (22 April 2010).

Последние новинки: Молекулярная биология, Медицина, Вера Башмакова

Новости науки почтой (рассылка на Subscribe.ru):

Новости науки по темам: антропология, археология, астрономическая более-менее научная картина дня, астрономия, биология, биотехнологии, генетика, геология, затмения, по-человечески информационные технологии, космос, лингвистика, математика, медицина, нанотехнологии, наука  России, наука и общество, Нобелевские премии, палеонтология, психология, технологии, физика, химия, эволюция, экология, энергетика, этология

Новости науки по творцам: Дарья Баранова, Вера Башмакова, Александр Бердичевский, Максим Борисов, Вандала Веденина, Александр Венедюхин, Миша Волович, Алексей Гиляров, Николай Горностаев, Юрий Ерин, Дмитрий Замолодчиков, Игорь Иванов, Мария Кирсанова, Александр Козловский, Алексей Левин, Андрей Логинов, Лейла Мамирова, Александр Марков, Мария Медникова, Лена Наймарк, Петр Петров, Александр Пиперски, Константин Попадьин, Сергей Попов, Роман Ракитов, Александр Самардак, Александр Сергеев, Андрей Сидоренко, Даниил Смирнов, Любовь Стрельникова, Алексей Тимошенко, Мария Шнырёва

Новости науки по месяцам: 2010 X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2009 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2008 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2007 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2006 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2005 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I 

Научные новинки у наших партнеров: «Биомолекула», «Во всем мире науки», «Около света», Печатное издание.ру, Грани.ру, Лента.ру, «Наука и жизнь», «Известная механика», Gzt.ru

Follow by Email
Instagram
VK
OK
Adblock
detector